T-Zell-Lymphome

T-Zell-Lymphome gehören zu den selten Tumorerkrankungen. Sie kommen in Europa wesentlich seltener vor als B-Zell-Lymphome und machen etwa 5-10 Prozent aller diagnostizierten Lymphome aus. Die Zahl der Neuerkrankungen in einem Jahr liegt bei einem Fall pro 100.000 Einwohner – das sind in Deutschland jährlich rund 800 Neuerkrankungen.

Die Erkrankung beginnt mit der bösartigen Veränderung eines einzigen T-Lymphozyten, der sich nach und nach vermehrt. Anders als gesunde T-Lymphozyten sind diese Lymphomzellen für die Immunabwehr untauglich. Da sie nicht von selbst absterben oder von der körpereigenen Abwehr bekämpft werden, vermehren sie sich immer weiter in den Lymphknoten oder den extralymphatischen Organen.

Ursächlich für die Entwicklung eines T-Zell-Lymphoms sind Veränderungen in der Erbsubstanz (Mutationen), die das genetische Programm der Ausgangszelle verändern. Häufig kann man Veränderungen in Genen finden, die wichtig für das Überleben und Wachstum von T-Zellen sind. Welche äußeren und inneren Faktoren die Entstehung solcher Genveränderungen begünstigen ist nur teilweise bekannt. Es gibt keine klar umrissenen Risikogruppen oder ein Risikoverhalten, durch das die Erkrankung begünstigt wird. Eine Ausnahme bilden chronische Entzündungszustände wie bei einer Gluten-sensitiven Enteropathie (Zoeliakie). Auch einige in Deutschland sehr seltene T-Zell-Lymphome sind mit bestimmten Virusinfektionen assoziiert, wie das ATLL mit HTLV1-Infektionen und die ENKTL mit EBV-Infektionen. 

Betroffene (Wer erkrankt an einem T-Zell Lymphom)

An einem T-Zell-Lymphom kann man in jedem Alter erkranken. Die meisten Patienten erkranken jedoch um das 60ste Lebensjahr. Männer sind häufiger betroffen als Frauen (Verhältnis 3:2), wobei die Geschlechter- und Altersverteilung zwischen den einzelnen Untergruppen verschieden ist. Es gibt nur wenige bekannte Risikofaktoren für eine erhöhte Wahrscheinlichkeit an einem T-Zell-Lymphom zu erkranken. Dazu gehört zum Beispiel die Erkrankung an einer Gluten-sensitiven Enteropathie. 
 

In den meisten Fällen treten durch das unkontrollierte Wachstum der T-Lymphozyten schmerzlose Lymphknotenschwellungen auf. Diese können mit Allgemeinsymptomen wie Fieber, Nachtschweiß und Gewichtsverlust, den sogenannten B-Symptomen, als auch verminderte Leistungsfähigkeit und Abgeschlagenheit verbunden sein. Auch eine erhöhte Neigung zu gehäuften und schwerer verlaufenden Infekten kann vorliegen. Aufgrund der fortschreitenden Vergrößerung der Lymphknoten kann es zur Beeinträchtigung benachbarter Organe kommen. Ist das Knochenmark befallen, kann dies zu Blutarmut und einer Verringerung der Blutplättchen und weißen Blutzellen führen. Bei etwa einem Drittel der Patienten liegt allerdings von Beginn an ausschließlich ein Befall von Organen außerhalb des Lymphsystems (= extralymphatischer Befall) vor. Die Beschwerden sind dann eher untypisch für eine Lymphomerkrankung und verzögern manchmal die Diagnose.

Die Diagnose eines T-Zell-Lymphoms wird anhand einer Gewebeprobe (z.B. entnommener Lymphknoten oder Biopsie eines anderen Gewebes) vorgenommen. Die Untersuchung des Gewebes erfolgt durch einen Pathologen. Für die Zuordnung zu den T-Zell-Lymphomen ist häufig die Anwendung spezieller immunologischer oder molekularbiologischer Methoden erforderlich. Daher kann es sinnvoll sein, eine Referenzbegutachtung der Gewebeprobe durch einen auf Lymphome spezialisierten Referenzpathologen durchzuführen.

Um die Ausbreitung und das Stadium der Lymphomerkrankung bestimmen zu können, sind einige Untersuchungen notwendig. Hierzu gehören insbesondere spezialisierte Schnittbildverfahren wie die Computertomografie (= CT), ggf. kombiniert mit einer Positronenemissionstomographie (PET/CT) von Hals, Brustkorb, Bauch und Becken, sowie in einigen Fällen die Kernspintomographie (MRT, NMR). Um einen Knochenmarkbefall zu untersuchen, wird in der Regel auch eine Knochenmarkpunktion durchgeführt. Bei neurologischen Beschwerden kann eine Probenentnahme aus dem Nervenwasser notwendig werden. Des Weiteren werden umfangreiche Blutuntersuchungen durchgeführt, denn diese erlauben eine Aussage über die Krankheitsaktivität, aber auch über Begleiterkrankungen, z.B. gleichzeitig bestehende Infektionen durch Viren. Zusätzlich müssen weitere Untersuchungen zu Organfunktionen, z.B. durch ein EKG und einen Ultraschall des Herzens, erfolgen. Erst nach Vorliegen der Ergebnisse dieser Untersuchungen kann über die Art, Dauer und die Intensität der Therapie entschieden werden.

Auch bei den primären T-Zell-Leukämien werden die lymphatischen Organe wie Lymphknoten und Milz, aber auch das Knochenmark und andere Organe, wie die Haut, befallen. Die bestätigende Diagnose erfolgt hier vorwiegend aus der Beurteilung der Zellen im Patientenblut (z.B. mikroskopisch und durch eine sogenannte Durchflusszytometrie zur Untersuchung des Musters von Oberflächenmerkmalen) sowie aus Biopsien weiterer speziell betroffener Gewebe.

In einer Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO) werden von den Pathologen mehr als 20 definierte Typen von T-NHL unterschieden. Die größte Untergruppe sind die T-Zell-Lymphome, die vorwiegend in den Lymphknoten auftreten, auch nodale T-Zell-Lymphome genannt. Eine eigene Gruppe bilden T-Zell-Lymphome, die sich hauptsächlich im Blut zeigen (= reife T-Zell-Leukämien), oder solche, die sich in verschiedenen Organen außerhalb der Lymphknoten und des Blutes manifestieren. Lymphome, die fast ausschließlich die Haut betreffen (= kutane T-Zell-Lymphome), sind meistens Lymphome vom Subtyp der Mycosis fungoides. T-Zell Lymphome, die sich z.B. im Darm oder in der Leber manifestieren, sind unter anderem die Enteropathie-assoziierten T-Zell-Lymphome, die extranodalen NK-/T-Zell Lymphome und die hepatosplenischen T-Zell-Lymphome.

Die häufigsten Untergruppen der nodalen T-NHL sind die »unspezifizierten peripheren T-Zell-Lymphome (PTCL-U)«, das »anaplastische großzellige Lymphom (ALCL)« und das »angioimmunoblastische T-Zell-Lymphom (AITL)«.

Unter den T-Zell- Lymphomen, die sich hauptsächlich im Blut des Patienten zeigen (= primäre T-Zell-Leukämien), unterscheiden wir in absteigender Häufigkeit die »T-Prolymphozytenleukämie (T-PLL)«, das »Sézary Syndrom«, die »T-Zell-Leukämie großer granulierter Lymphozyten (T-LGL)« und das »adulte T-Zell-Lymphom/Leukämie (ATLL)«.

Stadien

Die Ausbreitung nodaler T-Zell-Lymphome im Körper wird in der Stadieneinteilung nach Ann Arbor der aggressiven Lymphome (Stadium I, II, III und IV) erfasst. Zusätzlich wird unterschieden, ob B-Symptome vorliegen und ob extralymphatische Organe befallen sind. Das entsprechende Stadium erhält dann zusätzlich den Buchstaben »A«, wenn keine B-Symptome vorliegen bzw. »B«, wenn B-Symptome vorhanden sind. Der Buchstabe »E« kennzeichnet die extralymphatische Ausbreitung. Weitere Laborwerte, wie z.B. die Bestimmung der Laktatdehydrogenase aus dem Blut oder die Art der genetischen Veränderungen aus dem Tumormaterial, werden zur Einschätzung der Prognose herangezogen.

Risikofaktoren

An einem T-Zell-Lymphom kann man in jedem Alter erkranken. Die meisten Patienten erkranken jedoch um das 60ste Lebensjahr. Männer sind häufiger betroffen als Frauen (Verhältnis 3:2), wobei die Geschlechter- und Altersverteilung zwischen den einzelnen Untergruppen verschieden ist. Es gibt nur wenige bekannte Risikofaktoren für eine erhöhte Wahrscheinlichkeit an einem T-Zell-Lymphom zu erkranken. Dazu gehört zum Beispiel die Erkrankung an einer Gluten-sensitiven Enteropathie.

Erstlinientherapie

Da es sich bei T-Zell-Lymphomen um zügig fortschreitende Erkrankungen handelt, sollte die Notwendigkeit einer Therapie zeitnah nach Sicherung der Diagnose geklärt werden. Welche Therapie der einzelne Patient erhalten sollte, hängt vom Krankheitsstadium, dem Krankheitsverlauf, den klinischen und molekularen  Risikofaktoren und dem Allgemeinzustand ab. Folgende Therapien kommen zum Einsatz:

Medikamentöse Therapien: In der Regel erhalten die Patienten eine Chemotherapie mit mehreren Substanzen (= Kombinationschemotherapie), die die Entwicklung und Vermehrung der schnell wachsenden Lymphomzellen unterbricht und diese absterben lässt.

Bestrahlung: Abhängig vom Befallsmuster und dem Verlauf der Therapie kann es im Individualverfall sinnvoll sein, befallene Regionen im Anschluss an die Chemotherapie zusätzlich zu bestrahlen.

Hochdosischemotherapie mit Stammzelltransplantation: Je nach Alter des Patienten und in Abhängigkeit vom Stadium, der Krankheitsaktivität und Art des T-Zell-Lymphoms kann unter Umständen auch eine Intensivierung der Therapie mittels Hochdosischemotherapie und autologer Blutstammzelltransplantation (= Entnahme und Rückgabe eigener Blutstammzellen) notwendig werden.

Einigen Patienten mit T-Zell-Lympomen wird im Erkrankungsverlauf eine allogene Blutstammzelltransplantation (= Transplantation von Stammzellen geeigneter Familien- oder Fremdspender) angeboten. Dabei wird das Immunsystem des Patienten gegen das eines gesunden Spenders ausgetauscht. Das neue Immunsystem soll dauerhaft gegen die Lymphomzellen im Körper des Patienten vorgehen. Dieses Vorgehen wird dann in Betracht gezogen, wenn die Lymphomherde mit der Chemotherapie nicht vollständig beseitigt werden, es nach der ersten Behandlung zu einem sehr frühen Rückfall der Erkrankung kommt oder ein Rückfall nach der Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation erfolgt.

Rezidivtherapie

Bei einem Teil der Patienten kommt es zu einem Rückfall der Erkrankung (= Rezidiv), der je nach Alter und Vorbehandlungen des Patienten mit intensiven Therapien einschließlich der allogenen Stammzelltransplantation behandelt werden kann.

Für Patienten, die an einem »anaplastischen großzelligen T-Zell-Lymphom« erkrankt sind und auf die Erstlinientherapie nicht angesprochen bzw. ein Rezidiv erlitten haben, besteht die Möglichkeit zu einer spezifischen Therapie mit Antikörperkonjugaten (= an einen Antikörper gebundener Wirkstoff) gegen das Zelloberflächenprotein CD30. Darüber hinaus wurden in den letzten Jahren zahlreiche neue Medikamente identifiziert, die zum Teil lang anhaltende Remissionen (= Zurückdrängen der Krankheit) bei Patienten mit T-Zell-Lymphomen herbeiführen können. Diese sind in Studien oder speziellen Programmen verfügbar.

Therapiestudien

Die bisher verfügbaren Behandlungsmöglichkeiten in der Erstlinientherapie und in der Rezidivtherapie sind wirksam, bedürfen aber der weiteren Verbesserung. Daher ist es von großer Bedeutung, dass Patienten mit T-Zell-Lymphomen im Rahmen von Therapiestudien behandelt werden. Erst dadurch kann das notwendige Wissen gewonnen werden, um die Behandlung hinsichtlich ihrer Effektivität und Verträglichkeit verbessern zu können. In Deutschland stehen, koordiniert durch German Lymphoma Alliance (GLA), an einer Reihe von Behandlungszentren Studien zur Therapie von Patienten mit T-Zell-Lymphomen zur Verfügung. Die Zentren der GLA stehen grundsätzlich allen Ärzten für Beratungen zur Verfügung. Auch Patienten können sich an diese Experten wenden, um bei Bedarf eine zweite Meinung einzuholen.

Therapiestudien, Referenzdiagnostik und eine Anlaufstelle für Zweitmeinungen zur Behandlung der T-PLL und anderer reifer T-Zell-Leukämien finden sich an der Uniklinik Köln im Rahmen der Deutschen CLL Studiengruppe (DCLLSG) angesiedelt. Dies beinhaltet auch ein deutschlandweites Register zur T-PLL und T-LGL.

KML-Studienregister

Bestrahlungen, chemotherapeutische Wirkstoffe, Antikörper, neuere Medikamente und Stammzelltransplantationen haben neben der erwünschten Zerstörung oder Hemmung der Tumorzellen auch Auswirkungen auf gesunde Zellen, Gewebestrukturen oder Organe. Dabei unterscheidet man zwischen den akuten Nebenwirkungen, die während oder unmittelbar nach der Behandlung auftreten, und den Spätfolgen einer Behandlung. Während sich die akuten Nebenwirkungen meist in einem überschaubaren Zeitrahmen zurückbilden oder durch geeignete Maßnahmen während der Behandlung vermieden oder reduziert werden können, treten Spätfolgen oft erst Jahre nach der Behandlung auf.

Nebenwirkungen von Chemotherapien

Akute Nebenwirkungen der Chemotherapie entstehen dadurch, dass die den Tumor angreifenden Substanzen auch gesunde Körperzellen beeinträchtigen. Betroffen sind insbesondere jene Zellen, die sich schnell teilen, wie z.B. die Schleimhäute in Mund und Darm, die Haarwurzeln und die blutbildenden Zellen des Knochenmarks. Die Stärke der Nebenwirkungen ist abhängig von der Art und Dosierung des Wirkstoffes, variiert aber auch von Patient zu Patient.
 

• Übelkeit und Erbrechen, die häufig einige Stunden nach einer chemotherapeutischen Behandlung auftreten können, lassen sich durch entsprechende Zusatzmedikamente (= Antiemetika, Arzneimittel gegen Übelkeit und Erbrechen) erheblich abschwächen oder gar verhindern.
• Eintretender Haarausfall bildet sich nach dem Abschluss der Therapie fast immer zurück.
• Durch die Chemotherapie kommt es außerdem zu einer vorübergehenden Störung der Blutbildung, aus der sich oft eine Blutarmut (= Anämie) entwickelt. Daher sollte das Blutbild regelmäßig während und nach einer Chemotherapie kontrolliert werden, um rechtzeitig Gegen- oder Vorsichtsmaßnahmen einleiten zu können. In manchen Fällen ist auch die Gabe von Medikamenten (= Wachstumsfaktoren oder G-CSF für engl. Granulocyte-Colony Stimulating Factor (= dt. Granulozyten-Kolonie stimulierender Faktor) Ganz selten ist eine Bluttransfusion notwendig. Eine Erholung des Blutbildes sollte vor jedem neuen Chemotherapiezyklus eingetreten sein.
• Auch die Herz- und Lungenfunktion sollten während und nach einer Chemotherapie regelmäßig überprüft werden. Ob diese durch die Chemotherapie beeinträchtigt wird, ist wiederum von den eingesetzten Medikamenten und der Gesamtdosis abhängig und von Patient zu Patient verschieden. Manche Patienten entwickeln als langfristige Folge der Chemotherapie eine Herzschwäche.
• Einzelne chemotherapeutische Wirkstoffe, insbesondere das Vincristin, können Schmerzen oder Gefühlsstörungen (Kribbeln, Pelzigkeitsgefühl) an Händen und Füßen auslösen. Diese nach und nach einsetzende Nebenwirkung wird mit dem Fachwort „Polyneuropathie“ bezeichnet. Je nach Ausmaß der Beschwerden sollte während der Therapie erwogen werden, das verursachende Medikament zu reduzieren oder ganz weg zu lassen. Meist entwickelt sich diese Gefühlsstörung dann zurück. Einige Patienten berichten aber auch von länger anhaltenden Polyneuropathien.
• Als seltene, aber schwerwiegende Langzeitfolge nach einer Chemotherapie gilt das erhöhte Risiko, einige Jahre später Sekundärtumore zu entwickeln. Dabei handelt es sich um eine erneute Krebserkrankung, die wieder das lymphatische System betreffen kann, aber auch das Blut oder andere Organe.

Nebenwirkungen der Strahlentherapie

Ob und welche Nebenwirkungen eine Strahlentherapie in den seltenen Fällen mit lokalisiertem Befall verursacht, hängt von der Dosierung der Strahlen ab und davon, ob der ganze Körper oder nur einzelne Körperregionen bestrahlt werden bzw. um welche Körperregionen es sich dabei handelt. Nur wenige Patienten erleiden schwere oder bleibende Nebenwirkungen. Bei den meisten Patienten treten nur vorübergehende Beschwerden auf:

• Schleimhautschäden in Mund, Speiseröhre und Darm
• manche Patienten berichten nach einigen Tagen auch über zunehmende Müdigkeit, ein allgemeines Krankheitsgefühl, Abgeschlagenheit, Appetitlosigkeit oder Kopfschmerzen
• werden auch das blutbildende Knochenmark des Beckenknochens oder die Wirbelsäule bestrahlt, besteht eine höhere Anfälligkeit für Infekte
• auch durch eine Strahlentherapie können in seltenen Fällen Jahre bis Jahrzehnte später Zweittumore entstehen

Risiken der autologen Stammzelltransplantation

Ein Vorteil der autologen Stammzelltransplantation besteht darin, dass sich die übertragenen „eigenen“ Zellen auf jeden Fall mit dem Körper vertragen. Allerdings dauert es trotzdem mehrere Wochen, bis die Blutbildung und die Produktion von Abwehrzellen durch die übertragenen Stammzellen wieder in Gang gekommen ist. Risiken und Belastungen ergeben sich aus der Periode (meistens ca. zwei Wochen) niedriger Leukozytenwerte nach der vorausgehenden Hochdosistherapie (= Chemotherapie und ggf. Strahlentherapie). In dieser Zeit sind die Patienten abwehrgeschwächt und müssen stationär überwacht werden, um schwere Infektionen zu vermeiden bzw. unmittelbar mit Antibiotika behandelt zu werden. Nach ca. drei Wochen können die Patienten in der Regel entlassen werden, aber häufig dauert es noch einige Wochen, bis der Allgemeinzustand vollständig wiederhergestellt ist.

Risiken der allogenen Stammzelltransplantation

Allogene Stammzelltransplantationen können nur in spezialisierten Transplantationszentren mit besonders eingerichteten Stationen durchgeführt werden. Risiken und Belastungen ergeben sich zunächst aus der vorausgehenden Hochdosistherapie (= Chemotherapie und ggf. Strahlentherapie). In dieser Zeit ist die Betreuung der Patienten darauf ausgerichtet eine Infektion zu vermeiden. Welche konkreten vorbeugenden Maßnahmen und Verhaltensregeln sinnvoll sind, wird individuell mit jedem Patienten in einem Aufklärungsgespräch im Transplantationszentrum besprochen. Obwohl bei der allogenen Transplantation auf eine größtmögliche Übereinstimmung bestimmter Gewebemerkmale (= HLA-Merkmale) zwischen dem Spender und dem Empfänger geachtet wird, kann bei einem Teil der Patienten eine Unverträglichkeit der übertragenen Spenderzellen mit den Organen des Empfängers auftreten. Schäden an Haut, Darm und Leber können die Folge sein. Eine solche Reaktion wird als Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion bezeichnet. Diese Immunreaktion muss dann über einen längeren Zeitraum durch Medikamente (= Immunsuppressiva) unterdrückt werden und verlängert die Zeit, in der diese Patienten einem erhöhten Infektionsrisiko ausgesetzt sind.

Für alle Patienten beginnt nach der Therapie eine Nachsorge. So wird in regelmäßigen Abständen kontrolliert, ob die Krankheit zurückkehrt und es wird auf etwaige Langzeitfolgen geachtet. In den ersten zwei Jahren nach einer Therapie erfolgen diese Nachsorgeuntersuchen in der Regel im Abstand von drei Monaten. Ab dem dritten Jahr können die Abstände zwischen den Kontrolluntersuchungen auch auf sechs bis zwölf Monate ausgedehnt werden.

Im Mittelpunkt dieser Nachsorgeuntersuchungen stehen in der Regel:

• Befragung des Patienten zu seiner Krankengeschichte und körperliche Untersuchung
• Blutentnahme zur Feststellung des Blutbildes und des Differentialblutbildes (= großes Labor)
• Untersuchung der LDH, der Leber- und Nierenwerte und ggf. Schilddrüsenwerte

je nach Befunden oder Beschwerden weiterführende Untersuchungen, wie z.B.: Ultraschall (= Sonografie), Computertomografie (CT) oder PET/CT, oder Spiegelungen bei entsprechender Indikation.

Patienten mit T-Zell-Lymphomen können wirksame Behandlungsoptionen angeboten werden, heute überwiegend auf der Basis systemischer Chemotherapie. Es besteht allerdings die Notwendigkeit, die Behandlungsergebnisse zu verbessern und die Nebenwirkungen der Therapie zu reduzieren. In den letzten Jahren wurden zahlreiche neue Medikamente identifiziert, die geeignet erscheinen, diese Verbesserungen zu erreichen. Die Wirksamkeit und die Verträglichkeit vieler dieser Medikamente werden aktuell in klinischen Studien geprüft. Studien zu T-Zell-Lymphomen finden Sie im KML-Lymphomstudienregister (LINK) sowie auf den Seiten der KML-Studiengruppe "German Lymphoma Alliance (GLA)" (LINK)

 www.german-lymphoma-alliance.de