Nach aktuellen Angaben des Robert-Koch-Instituts ist das follikuläre Lymphom mit ca. 3-4 Neuerkrankungen auf 100.000 Einwohner pro Jahr eine eher seltene Erkrankung – in Deutschland sind das jedes Jahr rund 3.000 Menschen. Das FL ist nach dem „diffus großzelligen B-Zell-Lymphom“ das zweithäufigste Lymphom und die häufigste Unterart in der Gruppe der indolenten Lymphome.

Das follikuläre Lymphom beginnt in fast allen Fällen mit einer zufälligen Veränderung der genetischen Information eines einzelnen B-Lymphozyten. Eine charakteristische chromosomale Veränderung der follikulären Lymphome ist die Translokation t(14;18): Aufgrund eines fehlerhaften Austauschs von Genabschnitten gerät der natürliche Kreislauf der Zelle außer Kontrolle. Sie stirbt nicht nach einer vorgesehenen Zeit ab, sondern teilt sich und gibt den Fehler an sämtliche Tochterzellen weiter. Anders als reguläre B-Lymphozyten sind diese Tumorzellen für die Immunabwehr untauglich.

Die Erkrankung nimmt mit fortschreitendem Alter zu. Betroffene, bei denen ein FL erstmals diagnostiziert wird, sind im Mittel um die 60 Jahre alt. Frauen erkranken geringfügig häufiger als Männer. Die genauen Ursachen der Erkrankung sind nicht bekannt. Die Tumorzellen des FL zeigen Veränderungen an den Genen, man weiß jedoch nicht, wodurch diese entstehen. Es gibt keinen Hinweis auf eine ererbte Veranlagung. Ob Umgebungsfaktoren das Erkrankungsrisiko erhöhen können, ist bislang nur ungenau erforscht. Ungeklärt ist auch, warum das follikuläre Lymphom in Asien erheblich seltener auftritt als in den westlichen Industrieländern.

Erste Symptome eines follikulären Lymphoms sind meist schmerzlose Lymphknotenvergrößerungen. Eine Eigenschaft der FL ist, dass sie keine spezifischen und manchmal nur sehr geringe Beschwerden verursachen, die auch bei weniger schwerwiegenden Erkrankungen vorkommen. Dazu zählen Müdigkeit, Appetitlosigkeit, Übelkeit oder Sodbrennen sowie eine erhöhte Infektanfälligkeit. Darüber hinaus treten bei follikulären Lymphomen häufiger klinische Symptome auf, die z.B. durch eine Knochenmarkinfiltration (Befall des Knochenmarks) mit daraus folgender Anämie ("Blutarmut"; Störung des Sauerstofftransports im Blut) oder Thrombopenie (Verminderung der Blutplättchenzahl) verursacht werden.

Nicht selten werden follikuläre Lymphome zufällig entdeckt, bevor sie konkrete Beschwerden verursachen. Wenn Krankheitszeichen auftreten, handelt es sich um meist schmerzlose Vergrößerungen von Lymphknoten, z.B. im Bauchraum, die manchmal andere Organe in ihrer Funktion behindern. Diese entstehen durch die Vermehrung von Lymphozyten oder durch die Ansammlung von lymphknotenfremden (in der Regel malignen) Zellen.

Einige Patienten (ca. 20 Prozent) haben so genannte B-Symptome wie

• Fieber (über 38,5 C) ohne erkennbare Ursache
• eine Gewichtabnahme von mehr als 10 Prozent des Körpergewichtes innerhalb von sechs Monaten
• oder nächtliches Schwitzen, typischerweise zwischen 2 und 5 Uhr morgens

Wenn sich das FL auch im Knochenmark ausgebreitet hat, wird die normale Blutbildung unterdrückt. Die daraus entstehende Blutarmut führt zu Müdigkeit und Leistungsschwäche. Fehlende rote Blutzellen (= Erythrozyten) lassen die Haut blass erscheinen. Der Mangel an weißen Blutzellen (= Leukozyten) kann häufigere Infekte zur Folge haben. Durch den Mangel an Blutplättchen (= Thrombozyten) kommt es selten auch zu Blutergüssen ohne erkennbare Ursache, Nachblutungen bei kleinen Verletzungen oder kleinen, flohstichartigen Blutpünktchen vor allem an den Beinen und Füßen.

Entnahme und Untersuchung von Lymphknotengewebe

Für die sichere Diagnose ist die Untersuchung von Lymphknotengewebe durch einen auf Lymphome spezialisierten Pathologen erforderlich. Hierfür sollte nach Möglichkeit ein vollständiger Lymphknoten operativ entfernt werden. Ist ein betroffener Lymphknoten nur schwer zugänglich, können alternativ auch größere Gewebe­proben mittels einer Stanzbiopsie entnommen werden. Proben, die mit einer Feinnadel gewonnen wurden, sind für eine genaue Diagnostik nicht ausreichend.

Gemäß der WHO-Klassifikation für Lymphome stuft der Pathologe den Reifegrad der FL-Zellen in die Grade 1, 2, 3A oder 3B ein (= Grading). Ein FL mit dem Grad 1, 2 oder 3A wird als indolent (= langsam wachsend) bezeichnet, FL mit dem Grad 3B werden als aggressives (= schnell wachsendes) Lymphom betrachtet.

Nach der Diagnosestellung werden außerdem Untersuchungen zur Ausbreitung des FL im Körper durchgeführt (Staging = Stadienbe­stimmung). Dabei spielen die körperliche Untersuchung durch Ab­tasten und Ultraschall, das CT und die Knochenmarkbiopsie eine entscheidende Rolle.

Das follikuläre Lymphom (FL) ist eine Erkrankung des lymphatischen Systems, bei der sich bösartig veränderte B-Lymphozyten – sie gehören zu den weißen Blutzellen und sind für unsere Immunabwehr zuständig – unkontrolliert vermehren.

Aufgrund seines langsamen Wachstums gehört das follikuläre Lymphom zu den indolenten (= langsam wachsenden) Lymphomen. In seltenen Fällen kann sich das Wachstum der Zellen jedoch verändern, und es entstehen zunehmend sich schnell teilende B-Lymphozyten. Zeigt das follikuläre Lymphom eine stark erhöhte Anzahl an sich schnell teilenden Tumorzellen, wird es den aggressiven Lymphomen zugeordnet. Diese Unterscheidung ist wichtig, da indolente und aggressive Lymphome unterschiedlich behandelt werden.

Ausbreitung des FL im Körper

Nach der Ann-Arbor-Klassifikation unterscheidet man vier Stadien:

    Stadium I: Befall einer einzigen Lymphknotenregion
    Stadium II: Befall von zwei oder mehr Lymphknotenregionen auf einer Seite des Zwerchfells
    Stadium III: Befall von zwei oder mehr Lymphknotenregionen auf beiden Seiten des Zwerchfells
    Stadium IV: diffuser Organbefall, z.B. Knochenmark, Leber

Wenn nur die Lymphknoten befallen sind, wird dies durch das Hin­zufügen des Kürzels „N“ für „nodal“ (lateinisch nodus = Knoten) gekennzeichnet. Gibt es außerdem eine Beteiligung von Organen und Gewebe außerhalb der Lymphknoten, wird das mit einem „E“ für „extranodal“ (lateinisch extra = außerhalb) kenntlich gemacht.

Zusätzlich zum Stadium wird mit einem Kürzel angegeben, ob der Patient an B-Symptomen (Fieber über 38,00 C und/oder Nacht­schweiß und/oder Gewichtsverlust) leidet. Der Zusatz A bedeutet, dass keine B- Symptome vorliegen, der Zusatz B sagt aus, dass der Patient B-Symptome hat.

Bei über 80 Prozent der Patienten wird das follikuläre Lymphom erst in einem fortgeschrittenen Stadium entdeckt. Nur bei wenigen Patienten wird das FL in einem frühen, lokalisierten Stadium festgestellt.

Risikofaktoren

Der wahrscheinliche Krankheitsverlauf (= Prognose) kann anhand einfach zu erhebender Faktoren in Form eines Risikoprofils abgeschätzt werden.

Diese Faktoren sind:

•     Alter über 60 Jahre
•     Hämoglobinwert (= Hb) von unter 12 g/dl
•     erhöhte Laktatdehydrogenase (= LDH)
•     mehr als vier befallene Lymphknotenregionen
•     Stadium III oder IV

Abhängig davon, ob und wie viele dieser Faktoren zutreffen, unterscheidet man im so genannten Follicular Lymphoma International Prognostic Index (= FLIPI) drei Risikogruppen: niedrig (= 0-1 Faktoren), mittel/intermediär (= 2 Faktoren) und hoch (= 3-5 Faktoren). Das Risikoprofil eines Patienten hat jedoch außerhalb von klinischen Studien derzeit keinen Einfluss auf die Festlegung seiner Behandlung.
Bestimmung des Krankheitsstadiums
 

Indolentes follikuläres Lymphom (Grad 1, 2 oder 3A)

Die Therapie des indolenten follikulären Lymphoms (Grad 1, 2 oder 3A) richtet sich nach dem Krankheitsstadium und dem körperlichen Allgemeinzustand des Patienten.

Beim lokalisierten Stadium (Stadium I und II) ist derzeit die Bestrahlung der betroffenen Lymphknotenregionen mit einer Strahlendosis von 30 Gy (= Gray) Standard.

In den fortgeschrittenen Stadien III und IV wird im Gegensatz zu den frühen Stadien nur bei Auftreten von Krankheitszeichen mit der Behandlung begonnen. Wenn Patienten keine Beschwerden haben, ist eine Behandlung nicht erforderlich, die Patienten werden aber engmaschig überwacht (= Watch & Wait-Strategie). Stellen sich Beschwerden ein, z.B. B-Symptome, Blutarmut oder eine rasch zunehmende Vergrößerung von Lymphknoten, sollte eine Therapie eingeleitet werden. Standardtherapie ist eine Kombination eines anti-CD20 Antikörpers (Obinutuzumab, Rituximab) mit einer Chemotherapie wie z.B. Bendamustin oder dem CHOP-Schema, das aus mehreren Wirk­stoffen (Cyclophosphamid, Vincristin, Doxorubicin und Prednison) besteht. Anschließend wird eine Erhaltungstherapie mit einem anti-C20 Antikörper (Obintuzumab, Rituximab (bei Erstbehandlung alle 2 Monate über 2 Jahre) durchgeführt.Behandlung eines Rückfalls

Bei einem Rückfall sollte auf jeden Fall eine erneute diagnostische Untersuchung des betroffenen Lymphknotens erfolgen, da indolente FL in einigen Fällen in aggressive FL übergehen können. Handelt es sich bei einem Rückfall erneut um ein indolentes, follikuläres Lymphom, hängt die Therapie von der gewählten Erstbehandlung ab. Oft kann nochmals mit Erfolg eine mit Rituximab kombinierte Chemotherapie durchgeführt werden. Allerdings tauscht man dabei in den meisten Fällen die Wirkstoffe der Che­motherapie aus (z.B. nach anfänglicher Therapie mit R-CHOP kann im Rückfall R-Bendamustin verwendet werden). Bei einem Rückfall unter Rituximab-Therapie oder kurz nach Beendigung einer Rituximab-Therapie kann eine Kombination aus Obinutuzumab und Bendamustin eingesetzt werden. Bei jüngeren, fitten Patienten mit eher raschem Rückfall ist die Hochdosis-Chemotherapie mit Rückgabe eigener Stammzellen (= autologe Stammzelltransplantation) ein effektives und sicheres Verfahren. Die allogene Transplantation, bei der dem Patienten Stammzellen von gesunden Fremd- oder Familienspendern übertragen werden, wird nur in Ausnahmefällen bei jüngeren Patienten mit klinisch aggressivem Verlauf in Betracht gezogen, da die Behandlung hohe Risiken und Nebenwirkungen aufweist. Für ältere Patienten, die an Begleiterkrankungen leiden und keine intensivere Therapie vertragen, ist eine alleinige Rituximab-Therapie eine gute Möglichkeit, die Erkrankung zurückzudrängen. Bei späteren Rezidiven ist eine Therapie mit dem PI3K-Inhibitor Idelalisb eine effektive Therapie, die allerdings schwere Nebenwirkungen wie z.B. Darmentzündungen auch nach zunächst symptomfreiem Intervall verursachen kann.

Aggressive follikuläre Lymphom (Grad 3B)

Aggressive follikuläre Lymphome (Grad 3B) werden wie „diffus großzellige B-Zell-Lymphome“ behandelt. Ausführliche Informationen dazu werden derzeit durch die DSHNHL erstellt.

Für alle hier beschriebenen Therapiemöglichkeiten gilt leider die Regel: Keine Wirkung ohne Nebenwirkung. Bestrahlungen, chemotherapeutische Wirkstoffe, Antikörper, neuere Medikamente und Stammzelltransplantationen haben neben der erwünschten Zerstörung oder Hemmung der Tumorzellen auch Auswirkungen auf gesunde Zellen, Gewebestrukturen oder Organe. Dabei unterscheidet man zwischen den akuten Nebenwirkungen, die während oder unmittelbar nach der Behandlung auftreten, und den Spätfolgen einer Behandlung. Während sich die akuten Nebenwirkungen meist in einem überschaubaren Zeitrahmen zurückbilden oder durch geeignete Maßnahmen während der Behandlung vermieden oder reduziert werden können, treten Spätfolgen oft erst Jahre nach der Behandlung auf.

Nebenwirkungen von Chemotherapien

Akute Nebenwirkungen der Chemotherapie entstehen dadurch, dass die den Tumor angreifenden Substanzen auch gesunde Körperzellen beeinträchtigen. Betroffen sind insbesondere jene Zellen, die sich schnell teilen, wie z.B. die Schleimhäute in Mund und Darm, die Haarwurzeln und die blutbildenden Zellen des Knochenmarks. Die Stärke der Nebenwirkungen ist abhängig von der Art und Dosierung des Wirkstoffes, variiert aber auch von Patient zu Patient.

Übelkeit und Erbrechen, die häufig einige Stunden nach einer chemotherapeutischen Behandlung auftreten können, lassen sich durch entsprechende Zusatzmedikamente (= Antiemetika, Arzneimittel gegen Übelkeit und Erbrechen) erheblich abschwächen oder gar verhindern.
Eintretender Haarausfall bildet sich nach dem Abschluss der Therapie fast immer zurück.
Durch die Chemotherapie kommt es außerdem zu einer vorübergehenden Störung der Blutbildung, aus der sich oft eine Blutarmut (= Anämie) entwickelt. Aus der Gesamtproblematik heraus sollte das Blutbild regelmäßig während und nach einer Chemotherapie kontrolliert werden, um rechtzeitig Gegen- oder Vorsichtsmaßnahmen einleiten zu können. In manchen Fällen ist auch die Gabe von Medikamenten (=Wachstumsfaktoren oder G-CSF für engl. Granulocyte-Colony Stimulating Factor (= dt. Granulozyten-Kolonie stimulierender Faktor) Ganz selten ist eine Bluttransfusion notwendig. Eine Erholung des Blutbildes sollte vor jedem neuen Chemotherapiezyklus eingetreten sein.
Auch die Herz- und Lungenfunktion sollten während und nach einer Chemotherapie regelmäßig überprüft werden. Ob diese durch die Chemotherapie beeinträchtigt wird, ist wiederum von den eingesetzten Medikamenten und der Gesamtdosis abhängig und von Patient zu Patient verschieden. Manche Patienten entwickeln als langfristige Folge der Chemotherapie eine Herzschwäche.
Einzelne chemotherapeutische Wirkstoffe, insbesondere das Vincristin, können Schmerzen oder Gefühlsstörungen (Kribbeln, Pelzigkeitsgefühl) an Händen und Füßen auslösen. Diese nach und nach einsetzende Nebenwirkung wird mit dem Fachwort „Polyneuropathie“ bezeichnet. Je nach Ausmaß der Beschwerden sollte während der Therapie erwogen werden, das verursachende Medikament zu reduzieren oder ganz weg zu lassen. Meist entwickelt sich diese Gefühlsstörung dann zurück. Einige Patienten berichten aber auch von länger anhaltenden Polyneuropathien.
Als seltene, aber schwerwiegende Langzeitfolge nach einer Chemotherapie gilt das erhöhte Risiko, einige Jahre später Sekundärtumore zu entwickeln. Dabei handelt es sich um eine erneute Krebserkrankung, die wieder das lymphatische System betreffen kann, aber auch das Blut oder andere Organe.

Nebenwirkungen der Strahlentherapie

Ob und welche Nebenwirkungen eine Strahlentherapie in den seltenen Fällen mit lokalisiertem Befall verursacht, hängt von der Dosierung der Strahlen ab und davon, ob der ganze Körper oder nur einzelne Körperregionen bestrahlt werden bzw. um welche Körperregionen es sich dabei handelt. Nur wenige Patienten erleiden schwere oder bleibende Nebenwirkungen. Bei den meisten Patienten treten nur vorübergehende Beschwerden auf, wie z.B.

Schleimhautschäden in Mund, Speiseröhre und Darm
manche Patienten berichten nach einigen Tagen auch über zunehmende Müdigkeit, ein allgemeines Krankheitsgefühl, Abgeschlagenheit, Appetitlosigkeit oder Kopfschmerzen
werden auch das blutbildende Knochenmark des Beckenknochens oder die Wirbelsäule bestrahlt, besteht eine höhere Anfälligkeit für Infekte
auch durch eine Strahlentherapie können in seltenen Fällen Jahre bis Jahrzehnte später Zweittumore entstehen

Verträglichkeit des Antikörpers Rituximab und Obinutuzumab

Der Antikörper Rituximab und Obinutuzumab ist vergleichsweise gut verträglich, aber ebenfalls nicht frei von Nebenwirkungen. Insbesondere während der ersten Infusion kommt es bei einigen Patienten zu Fieber und Schüttelfrost. Manche Patienten berichten auch über Übelkeit, Schwäche, Kopfschmerzen, Atembeschwerden, Schwellungen im Mund oder Rachenraum und Hautausschlag. Diese Beschwerden beginnen und enden meist innerhalb der Zeit, in der die Infusion durchläuft und können durch Zusatzmedikamente gut behandelt werden. Ursache dieser Nebenwirkungen kann entweder die Überempfindlichkeit gegen den aus Eiweiß bestehenden Antikörper sein. Bei Patienten mit einer großen Tumorlast (= viele Lymphomzellen im Körper) treten die Nebenwirkungen auch bedingt dadurch auf, dass durch den Antikörper in relativ kurzer Zeit große Mengen von Tumorzellbestandteilen im Körper freigesetzt werden. Diese Beschwerden würden dann von Behandlung zu Behandlung abnehmen, da auch die Menge der Tumorzellen kontinuierlich im Verlauf der Therapie abnimmt.

Verträglichkeit des PI3K-Inhibitors Idelalisib                                             

Idelalisib wird in Tablettenform als Dauertherapie eingesetzt, solange das Lymphom auf die Therapie anspricht und die Therapie gut vertragen wird. Häufige Nebenwirkung sind Darmentzündungen und Durchfälle, die in seltenen Fällen schwerwiegend sein können und unbehandelt zu schweren Komplikationen führen können. Bei Auftreten von Durchfällen ist eine Dosisreduktion oder Absetzen des Idelalisib zu diskutieren. Häufig helfen gegen die Diarrhoen lokale Maßnahmen, in schwereren Fällen muss z.B. mit lokalen oder systemischen Kortisonpräparaten behandelt werden. Weitere Nebenwirkungen sind Infektionen, so dass für die Dauer der Therapie und bis zu 6 Monaten nach Therapieende prophylaktisch Tabletten zum Schutz gegen Infektionen genommen werden. Patienten müssen ggf. auch auf Vorliegen viraler Infektionen getestet werden, da es unter Idelalisib zum Ausbruch von Viruserkrankungen kommen kann.

Risiken der autologen Stammzelltransplantation

Ein Vorteil der autologen Stammzelltransplantation besteht darin, dass sich die übertragenen „eigenen“ Zellen auf jeden Fall mit dem Körper vertragen. Allerdings dauert es trotzdem mehrere Wochen, bis die Blutbildung und die Produktion von Abwehrzellen durch die übertragenen Stammzellen wieder in Gang gekommen ist. Risiken und Belastungen ergeben sich aus der Periode (meistens ca. zwei Wochen) niedriger Leukozytenwerte nach der vorausgehenden Hochdosistherapie (= Chemotherapie und ggf. Strahlentherapie). In dieser Zeit sind die Patienten abwehrgeschwächt und müssen stationär überwacht werden, um schwere Infektionen zu vermeiden bzw. unmittelbar mit Antibiotika behandelt zu werden. Nach ca. drei Wochen können die Patienten in der Regel entlassen werden, aber häufig dauert es noch einige Wochen, bis der Allgemeinzustand vollständig wiederhergestellt ist.
Risiken der allogenen Stammzelltransplantation?

Speziell die allogene Stammzelltransplantation ist immer eine risikoreiche und belastende Behandlung, die nur in hochspezialisierten Transplantationszentren mit sterilen Isolierstationen durchgeführt werden kann. Risiken und Belastungen ergeben sich einerseits aus der vorausgehenden Hochdosistherapie (= Chemotherapie und ggf. Strahlentherapie), die das Knochenmark zerstört und die Immunabwehr des Patienten gänzlich zum Erliegen bringt. In dieser Zeit müssen Patienten alles tun, um einerInfektion „aus dem Wege zu gehen“. Welche konkreten vorbeugenden Maßnahmen und Verhaltensregeln sinnvoll sind, wird individuell mit jedem Patienten in einem Aufklärungsgespräch im Transplantationszentrum besprochen.

Bei der allogenen Transplantation besteht zusätzlich die Gefahr, dass die transplantierten Stammzellen nicht im Knochenmark „anwachsen“. Und obwohl bei der allogenen Transplantation auf eine größtmögliche Übereinstimmung bestimmter Gewebemerkmale (= HLA-Merkmale) zwischen dem Spender und dem Empfänger geachtet wird, tritt dennoch häufiger eine Unverträglichkeit der übertragenen Spenderzellen mit den Organen und dem Gewebe des Empfängers auf. Dies kann dazu führen, dass sich die Abwehrzellen des Spenders gegen Gewebezellen im Körper des Empfängers richten. Schäden an Haut, Darm und Leber, die mitunter auch lebensbedrohlich werden, können die Folge sein. Eine solche Reaktion wird als Transplantat-gegen-Wirt- Reaktion bezeichnet. Diese Immunreaktion muss dann über einen längeren Zeitraum durch Medikamente (= Immunsuppressiva) unterdrückt werden und verlängert die Zeit, in der diese Patienten einem erhöhten Infektionsrisiko ausgesetzt sind.

Für alle Patienten beginnt nach der Therapie ein engmaschiges Nachsorgeprogramm. Da follikuläre Lymphome durch gegenwärtige Therapien meist nur für eine bestimmte Zeit zurückgedrängt werden können, sollte in regelmäßigen Abständen kontrolliert werden, ob die Krankheit zurückgekehrt ist. Außerdem wird darauf geachtet, ob sich durch die Therapie Langzeitfolgen abzeichnen, wie zum Beispiel Zweittumore oder Herzerkrankungen. In den ersten zwei Jahren nach einer Therapie erfolgen diese Nachsorgeuntersuchen in der Regel im Abstand von drei Monaten. Ab dem dritten Jahr können die Abstände zwischen den Kontrolluntersuchungen auch auf sechs bis zwölf Monate ausgedehnt werden.

Im Mittelpunkt dieser Nachsorgeuntersuchungen stehen in der Regel:

• Befragung des Patienten zu seiner Krankengeschichte und körperliche Untersuchung
• Blutentnahme zur Feststellung des Blutbildes und des Differentialblutbildes (= großes Labor)
• Feststellung der LDH- sowie der Leber- und Nierenwerte
• Kontrolle der ursprünglichen Krankheitsherde
• Gegebenenfalls weiterführende Untersuchungen je nach Befunden oder Beschwerden, z.B.: Ultraschall (= Sonografie) und Computertomografie (CT) bei Lymphknotenvergrößerungen im Bauch oder Magen, Dickdarmspiegelung bei Magen-/Darmbefall.

Bei den lokalisierten Stadien I und II kann die Krankheit durch die Bestrahlung über viele Jahre zurückgedrängt und möglicherweise geheilt werden. Die Chance, innerhalb von 10 Jahren keinen Rückfall zu erleiden, beträgt etwa 85 Prozent für Patienten im Stadium I. Für Patienten im Stadium II oder mit deutlich vergrößerten Lymphknoten (3-5 cm) liegt die Chance bei 35 Prozent. Deshalb wird in Studien untersucht, ob eine zusätzliche Behandlung mit Rituximab die Ergebnisse bei diesen Patienten verbessern kann.

Bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung wird durch die zur Verfügung stehenden Therapien ebenfalls sehr häufig eine langjährige krankheitsfreie Zeit erreicht. Allerdings existiert derzeit keine Standardtherapie, die eine Heilung in den Stadien III und IV erreichen kann. Von der stetigen Entwicklung neuer Therapien erhofft man sich jedoch, das Leben dieser Patienten ohne größere Beeinträchtigung der Lebensqualität deutlich verlängern zu können.