Das multiple Myelom ist eine bösartige Erkrankung, die zur Gruppe der sogenannten "niedrigmalignen Non-Hodgkin-Lymphome" (NHL) gehört und bei der die Plasmazellen entartet sind. Plasmazellen reifen aus B-Lymphozyten – einer Untergruppe der weißen Blutkörperchen (Leukozyten) – heran und produzieren Antikörper, die normalerweise gegen Krankheitserreger gerichtet sind (z.B. Antikörper gegen Bakterien).

Die beim multiplen Myelom entarteten Plasmazellen – sie werden Myelomzellen genannt – produzieren in großen Mengen komplette und/oder inkomplette Antikörper (sog. „Leichtketten“), welche jedoch zum ganz überwiegenden Teil funktionslos und daher für die Infektabwehr untauglich sind. Durch eine unkontrollierte Vermehrung von Myelomzellen im Knochenmark – dem Ort der Blutbildung – wird die Ausreifung von gesunden Blutzellen gestört, was zu einer erhöhten Infektanfälligkeit beiträgt und oft eine Blutarmut mit Müdigkeit und Leistungsverlust zur Folge hat.

Botenstoffe der fehlerhaft im Knochenmark angesiedelten Myelomzellen zerstören zudem die Knochensubstanz, stören den Kalziumhaushalt und erhöhen so die Gefahr für schmerzhafte Knochenbrüche. Die von den Myelomzellen gebildeten Leichtketten lagern sich oft in der Niere ab und bewirken eine Störung der Nierenfunktion.

Häufigkeit & Ursache

Im Lesemodus anzeigen

Im Vergleich zu anderen Tumorerkrankungen ist das multiple Myelom eine seltene Krebserkrankung. Von den bösartigen Krankheiten des blutbildenden Systems und des Lymphsystems ist es jedoch die zweithäufigste. In der westlichen Welt werden pro Jahr etwa sieben Neuerkrankungen pro 100.000 Einwohner und Jahr gezählt. Seit den 70er Jahren des 20. Jahrhunderts wurde eine Zunahme an Erkrankungen beobachtet. Erst seit wenigen Jahren scheint die Rate der Neuerkrankungen nicht weiter anzusteigen, vielleicht sogar wieder leicht zurückzugehen.

Das multiple Myelom ist eine Erkrankung des höheren und hohen Lebensalters. Das mittlere Alter bei Diagnosestellung liegt bei 69 Jahren; nur ca. zwei Prozent der Erkrankten sind jünger als 45 Jahre. Männer sind etwas häufiger betroffen als Frauen.

Der Auslöser für die Erkrankung ist nicht bekannt. Menschen mit afrikanischer Abstammung, welche in den USA leben, haben ein höheres Risiko, ein multiples Myelom zu entwickeln. Weitere Risikofaktoren für die Entstehung sind der Kontakt mit Insektiziden, Phenoxyherbiziden, Benzol, Schwermetallen und Asbest. Menschen, die ionisierender Strahlung ausgesetzt waren, haben ebenfalls ein erhöhtes Erkrankungsrisiko.

Das Vorliegen einer sogenannten »monoklonalen Gammopathie unklarer Signifikanz« (MGUS) ist ebenfalls ein Risikofaktor für die spätere Entstehung eines multiplen Myeloms, da Patienten mit MGUS mit einer Wahrscheinlichkeit von einem Prozent pro Jahr an einem multiplen Myelom erkranken. Bei der MGUS bilden die Plasmazellen wie beim multiplen Myelom vermehrt Antikörper. Im Gegensatz zum multiplen Myelom führt die MGUS aber weder zu Blutarmut, zu Knochenzerstörungen noch zur Störung der Nierenfunktion.

Symptome

Im Lesemodus anzeigen

Beschwerden, die zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bestehen, sind vielfältig und meist uncharakteristisch: Drei Viertel der Patienten haben eine Blutarmut (Anämie). Sie äußert sich in abnehmender Leistungsfähigkeit, Kurzatmigkeit bei Belastung (beispielsweise beim Treppensteigen oder dem Tragen schwerer Lasten), Blässe der Haut und erhöhtem Ruhebedürfnis.

Bei mehr als der Hälfte der Patienten führt die Knochenzerstörung zu Knochenschmerzen, meist im Bereich der unteren Wirbelsäule und des Beckens. Als Komplikation können schmerzhafte Knochenbrüche entstehen. Bei knapp einem Viertel der Patienten liegt eine Nierenfunktionsstörung vor. Symptome können stark schäumender Urin, die Produktion großer Urinmengen oder auch das plötzliche Versiegen der Urinproduktion sein.

Durch die Freisetzung von Kalzium aus der Knochensubstanz kann sich die Kalziumkonzentration im Blut stark erhöhen und neurologische Störungen auslösen: Müdigkeit, Muskelschwäche, Schläfrigkeit bis hin zu psychotischen Zustandsbildern sind dann möglich.

Eine erhöhte Infektanfälligkeit für bakterielle Krankheitserreger kann vorkommen. Dann treten zum Beispiel eine Bronchitis, Lungenentzündungen oder Entzündungen der Nasennebenhöhlen auf.

Diagnostik

Im Lesemodus anzeigen

Wenn der Verdacht auf ein multiples Myelom besteht, wird der behandelnde Arzt den Patienten zunächst zu seinem derzeitigen Befinden (z.B. Knochenschmerzen, Leistungsfähigkeit), vorausgegangenen oder gegenwärtig bestehenden Erkrankungen und Lebensgewohnheiten befragen (Anamnese) und ihn anschließend gründlich körperlich untersuchen.

Sicherung der Diagnose 

Zur Sicherung der Diagnose sind eine Knochenmarkuntersuchung sowie Blut- und Urinuntersuchungen erforderlich: Nach einer Knochenmarkpunktion wird das gewonnene Gewebematerial feingeweblich untersucht und der Gehalt der Plasmazellen im Knochenmark ermittelt. Das durch die Blutabnahme gewonnene Blutserum und der über 24 Stunden gesammelte Urin werden daraufhin untersucht, ob und welche Antikörper bzw. Antikörperbruchstücke (Paraproteine) von den Myelomzellen gebildet wurden und wie hoch ihr Anteil ist. Hier kommen spezielle Analysemethoden zum Einsatz (so genannte Eiweißelektrophorese, Bestimmung der freien Leichtketten im Serum und Immunfixation). Die Messergebnisse dienen nicht nur der Diagnosesicherung, sondern erlauben auch eine Eingrenzung des Paraprotein-Typs.

Erfassung des Krankheitsstadiums und der Komplikationsgefahr 

Darüber hinaus werden weitere Blutwerte erhoben: Die Messung des β2-Mikroglobulins und des Albumin ist zur Festlegung des Krankheitsstadiums notwendig. Die Analyse des Blutbildes gibt darüber Auskunft, ob die im Knochenmark angesiedelten Myelomzellen eine Störung der Blutbildung (z.B. Blutarmut) verursacht haben.

Eine Bestimmung der Nierenwerte gestattet Rückschlüsse auf die Nierenfunktion. Die Messung der Kalziumkonzentration im Blutserum kann Hinweise auf die Ausdehnung des Knochenbefalls durch das multiple Myelom liefern. Das exakte Ausmaß der Knochenzerstörung und eine eventuell vorliegende Knochenbruchgefahr kann aber nur durch Bildgebungsverfahren erfasst werden. Nur noch selten werden deshalb große Teile des Knochenskeletts mit konventioneller Röntgentechnik abgebildet (Schädel, Wirbelsäule, Oberarmknochen, Beckenknochen, Oberschenkelknochen). Meist wird inzwischen mittels Computertomographie das Skelettsystem ohne Gabe von Kontrastmitteln vollständig dargestellt. Charakteristisch für das multiple Myelom sind umschriebene, wie ausgestanzt wirkende Knochendefekte, so genannte Osteolyse (siehe Abbildung 1). Eine Skelettszintigraphie sollte beim multiplen Myelom zur Beurteilung des Knochenbefalls nicht durchgeführt werden, da sie nicht zum Informationsgewinn beiträgt.

Abbildung 1: Rekonstruktion einer Oberarmknochenfraktur infolge von Osteolysen beim multiplen Myelom. Der fette Pfeil weist auf die Bruchlinie. Der schlanke Pfeil kennzeichnet die in das Knochenmark eingedrungenen Myelomzellen. Foto: Mit freundlicher Genehmigung von Prof. Dr. Marius S. Horger, Universitätsklinikum Tübingen.

 

Histologie

Im Lesemodus anzeigen

Grundsätzlich bedarf die Diagnosestellung der Gesamtsicht einer Kombination aus Laborwerten (Blut/Urin), klinischen Phänomenen und einer Knochenmarkuntersuchung. Für diese werden in der Regel eine Knochenmarkbiopsie und eine -aspiration kombiniert. Erstere besteht in der Entnahme eines Knochen-Stanzzylinders, letztere aus der Gewinnung (und Untersuchung) von Knochenmarkblut.

Beim multiplen Myelom können die Krankheitsherde das gesamte Knochenmark betreffen – die Erkrankung lässt sich deshalb nicht lokalisieren. Wenn sich die Myelomzellen durch die zur Verfügung stehende Diagnostik nur an einer Körperstelle nachweisen lassen, so spricht man von einem (solitären) Plasmozytom. Das multiple Myelom kann nach der Art der fehlerhaft produzierten (kompletten und/oder inkompletten Antikörper  (Paraprotein-Typ) und nach dem Krankheitsstadium (Revidiertes International Staging System, R-ISS) eingeteilt werden.

Stadium & Risikofaktoren

Im Lesemodus anzeigen

Das multiple Myelom kann nach der Art der von den Myelomzellen produzierten Antikörper bzw. Antikörperbruchstücke (so genannte Paraproteine) und nach dem Krankheitsstadium eingeteilt werden:

Arten der Paraproteine  

Der Paraprotein-Typ beschreibt die Zusammensetzung der fehlerhaft gebildeten Antikörper(-bruchstücke). Er ist für den Patienten nur von untergeordneter Bedeutung; seine Kenntnis ist aber für den behandelnden Arzt wichtig, damit er den Erfolg der Behandlung richtig beurteilen kann. Beim multiplen Myelom werden folgende Paraprotein-Typen unterschieden. Die Häufigkeiten ihres Vorkommens sind in Klammern angegeben:

  • Typ IgG kappa (34%)
  • Typ IgG lambda (18%)
  • Typ IgA kappa (13%)
  • Typ IgA lambda (8 %)
  • Typ IgD (kappa und lambda, ca. 1%)
  • Typ IgM (kappa und lambda, ca. 0,5%)
  •  Leichtkettenmyelom (syn. = Bence Jones-Myelom) kappa (9%)
  •  Leichtkettenmyelom (syn. = Bence Jones-Myelom) lambda (7%)
  •  Biklonale Myelome (ca. 2%)
  •  Asekretorisches (oligosekretorisches) Myelom (7%)

Stadien

Die Stadieneinteilung gibt hingegen Auskunft darüber, wie weit ein multiples Myelom fortgeschritten ist. Viele Jahre war die Einteilung nach Salmon und Durie gebräuchlich. Sie wurde durch das so genannte Internationale Staging System (ISS) abgelöst. Beim multiplen Myelom bietet das ISS den Vorteil, dass nur zwei im Blutserum gemessene Laborparameter – das so genannte β2-Mikroglobulin und das Albumin – zur Stadieneinteilung herangezogen werden (siehe Tabelle 1). Es gilt: Je höher der Wert für das β2-Mikroglobulin und je niedriger der Wert für das Albumin im Blut ist, desto fortgeschrittener das Krankheitsstadium.


Tabelle 1a: Stadieneinteilung des multiplen Myeloms nach dem Internationalen Staging-System (ISS)

ISS-StadiumLaborparameter
ISerum-β2-Mikroglobulin < 3.5 mg/l
Serumalbumin ≥ 35 g/l
IISerum-β2-Mikroglobulin < 3.5 mg/l
Serumalbumin < 35 g/l
oder
Serum-β2-Mikroglobulin 3.5 bis 5.5 mg/l
IIISerum-β2-Mikroglobulin ≥ 5.5 mg/l

             
Tabelle 1b: Stadieneinteilung des multiplen Myeloms mittels R-ISS (Revised International Staging System)

 

R-ISS-Stadium 
IISS I UND fehlende Hochrisiko-Zytogenetik UND normale LDH
IIKEIN R-ISS I oder R-ISS III-Stadium
IIIISS III UND Hochrisiko-Zytogenetik ODER erhöhte LDH

Hochrisiko-Zytogenetik (interphase FISH-Analyse)
t (4;14) UND/ODER t(14;16) UND ODER del(17p) 

Um die Prognose im Einzelfall besser abschätzen zu können und der Klassifikation des überarbeiteten Stagingsystems zu genügen (R-ISS), sollte heutzutage im Rahmen der Diagnosestellung eine zytogenetische Untersuchung vorgenommen werden. Dabei wird analysiert, ob die entarteten Plasmazellen in ihrem Zellkern Störungen der Chromosomen (Erbanlagen) - so genannte chromosomale Aberrationen - aufweisen. So sind z.B. Anomalien des Chromosoms 13, ein Austausch des genetischen Materials zwischen Chromosom 4 und 14 (Translokation) oder ein Verlust des kurzen Arms von Chromosom 17 (Deletion) mit einer schlechteren Prognose verbunden. Ob es sinnvoll ist, bei solchen Patienten mit prognostisch ungünstigen Chromosomenaberrationen von vornherein ein intensiveres Therapiekonzept einzuschlagen, wird derzeit in klinischen Studien untersucht. Weitere Informationen hierzu geben die beiden Myelom-Studiengruppen.

Therapie

Im Lesemodus anzeigen

Nicht jeder Patient mit multiplem Myelom ist sofort therapiebedürftig. Wenn eine Behandlung erforderlich ist, richten sich Art und Dosierung der Behandlung nach dem körperlichen Zustand und der medizinischen Fitness des Patienten sowie nach Art und Umfang der durch das multiple Myelom ausgelösten Komplikationen.

Wann sollte behandelt werden? 

Nach Übereinkunft einer internationalen Arbeitsgruppe, welche sich aus renommierten Experten verschiedener Länder zusammensetzt (International Myeloma Working Group), sollte beim multiplen Myelom immer dann eine Behandlung eingeleitet werden, wenn eine so genannte symptomatische Erkrankung vorliegt. Dies ist der Fall, wenn eines der von der International Myeloma Working Group festgelegten CRAB-Kriterien erfüllt ist:

C = erhöhte Kalziumkonzentration im Blut (Hyperkalzämie),
R = Nierenfunktionsstörung (Niereninsuffizienz),
A = Blutarmut (Anämie),
B = Knochenzerstörung.

Eine Behandlung wird auch empfohlen, wenn eines der sog. „SLiM CRAB-Kriterien“ gefunden werden:

  • hochgradige (mindestens 60%ige) Ausbreitung von Plasmazellen im Knochenmark
  • stark ausgelenkter Quotient im Serum-Leichtkettentest: die Menge der freien Leichtketten (Kappa und Lambda) hat ein Verhältnis von 1:100 oder von 100:1, wobei die Konzentration der erhöhten Leichtketten mindestens 100 mg/l betragen muss
  • zwei oder mehr „fokale“ Knochenmarkläsionen in der Magnetresonanz (MR)-Untersuchung des Knochens.

Eine Behandlung ist auch dann erforderlich, wenn durch das multiple Myelom andere Zeichen der Organschädigung aufgetreten sind, z.B. Blutverdickung (Hyperviskositätssyndrom), Amyloidose (krankhafte Eiweißablagerung im Gewebe), wiederkehrende bakterielle Infekte, Knochendefekte. Bleibt die Erkrankung in so einem Fall unbehandelt, kann das multiple Myelom durch die fortschreitende Organschädigung rasch lebensbedrohlich werden oder schwere Komplikationen zur Folge haben (z.B. Wirbelsäulenbruch mit Querschnittslähmung, Notwendigkeit zur Dialyse u.a.).

Das Vorliegen einer Behandlungsbedürftigkeit muss nicht zwangsläufig mit subjektiven Beschwerden einhergehen. So können Bildgebungsuntersuchungen unter Umständen auch bei Patienten mit guter körperlicher Konstitution bereits ausgedehnte Knochenzerstörungen sichtbar machen, ohne dass dieser bereits an Knochenschmerzen leidet. Wenn ein Patient hingegen bereits Beschwerden hat, so ist in fast allen Fällen auch mindestens eines der objektivierbaren CRAB-Kriterien erfüllt, und der Patient ist nahezu immer behandlungsbedürftig.

Wie sollte behandelt werden?

Weil das multiple Myelom mehrere Körperregionen befällt (Ausnahme: solitäres Plasmozytom), ist eine die Zellvermehrung hemmende (zytostatische) Chemotherapie das Behandlungsverfahren der Wahl. Abhängig vom Allgemeinzustand des Patienten sowie seines Krankheitsverlaufes kommen verschiedene Therapieansätze in Frage:

die konventionelle Chemotherapie
die Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Blutstammzelltransplantation
die allogene Blutstammzelltransplantation
neuere Substanzen: Lenalidomid- und Bortezomibkombinationen, Antikörper

Konventionelle Chemotherapie 

Für mehr als zweieinhalb Jahrzehnte galt die Kombination des Chemotherapeutikums Melphalan mit einem Kortisonpräparat (Prednison) als Standardtherapie des multiplen Myeloms. Nach dem Erstautor einer 1969 erschienenen Arbeit wird sie auch als »Alexanian-Protokoll« bezeichnet. Für Patienten mit einem hohen Lebensalter (über 75 Jahre) oder für Betroffene mit Begleiterkrankungen war diese Behandlung bis vor wenigen Jahren eine gute Therapiemöglichkeit. Da man aber gelernt hat, die Nebenwirkungen der sogenannten "neueren Substanzen" durch Dosisreduktionen und -modifikationen gut zu beherrschen, ist das "Alexanian-Schema" heutzutage nur noch in Einzelfällen eine sinnvolle Behandlungsoption.

Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Blutstammzelltransplantation (autologe SZT)

1996 zeigten Studien, dass eine Chemotherapie mit hochdosiertem, über die Vene verabreichten Melphalan und eine anschließende Rückgabe von zuvor gewonnenen Blutstammzellen des Patienten (autologe Stammzelltransplantation) wirksamer waren als die konventionelle Chemotherapie. So konnte der neue Therapieansatz das krankheitsfreie Überleben sowie das Gesamtüberleben verlängern. Sieben Jahre später zeigte eine französische Arbeitsgruppe, dass zwei hintereinander geschaltete autologe Stammzelltransplantationen der einfachen Behandlung deutlich überlegen sind. Weitere Studien ergaben, dass die Hochdosis-Chemotherapie mit Melphalan in einer Dosierung von 200 mg/m2 ebenso effektiv ist, wie Hochdosistherapien mit anderen Zytostatika oder eine Ganzkörperbestrahlung, dabei aber deutlich weniger Nebenwirkungen aufweist.

Wann immer möglich, sollte bei Vorliegen eines behandlungsbedürftigen Myeloms daher eine Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation angestrebt werden. Für Patienten bis zu einem Alter von etwa 70 (–75) Jahren gilt sie heutzutage als Standardbehandlung. Abhängig vom Alter der Patienten wird bei der Dosierung des Melphalans noch einmal unterschieden: Patienten bis zu 70 Jahren erhalten Melphalan in einer Dosierung von 200 mg/m2 als Hochdosis-Chemotherapie. Ältere Patienten erhalten typischerweise eine geringere Dosierung von 140 mg/m2 Melphalan als Hochdosis-Chemotherapie.

Stammzellgewinnung 

Vor der eigentlichen Hochdosistherapie mit Melphalan und der Stammzelltransplantation soll die Erkrankung soweit wie möglich zurückgedrängt werden. Zudem müssen autologe Blutstammzellen vom Patienten gewonnen werden. Hierzu wird im Abstand von jeweils mehreren Wochen zunächst zwei- bis sechsmal eine so genannte Induktionschemotherapie verabreicht. Sie hat das Ziel, möglichst viele Tumorzellen zu zerstören, ohne dabei das Knochenmark und seine Stammzellen zu schädigen. Hierbei können verschiedene Behandlungsschemata und chemotherapeutische Substanzen zum Einsatz kommen. Die beiden deutschen Studiengruppen konnten gute Wirksamkeit und Verträglichkeit des VRD-Protokolls aus den Substanzen Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason beweisen.

Die Blutstammzellen werden üblicherweise im Anschluss an eine weitere, intensivere Chemotherapie gewonnen (so genannte Stammzellmobilisierung). Die DSMM setzt hier z.B. eine Kombinations-Chemotherapie aus Cyclophosphamid und Etoposid ein, welche über drei Tage verabreicht wird. Direkt im Anschluss wird über mehrere Tage ein Wachstumsfaktor -Kolonie-stimulierende-Faktoren = G-CSF) unter die Haut gespritzt, damit die Blutstammzellen vom Knochenmark in das Blut des Patienten übergehen. Nach ca. 10-12 Tagen können diese Vorläuferzellen im Blut nachgewiesen und durch ein Blutwäscheverfahren (die so genannte Leukapherese) gewonnen werden. Die gesammelten Blutstammzellen werden tiefgefroren (Kryokonservierung).
Hochdosistherapie und Stammzelltransplantation

Hochdosistherapie und Stammzelltransplantation

Nach einer Erholungsphase von ca. zwei Wochen erhält der Patient dann die Hochdosis-Chemotherapie mit Melphalan. Sie soll das Knochenmark des Patienten zerstören. Anschließend werden die Blutstammzellen wieder aufgetaut und dem Patienten wie eine Infusion über die Vene zurückgegeben. Über die Blutbahn gelangen sie in die »leeren« Knochenmarkräume des Patienten. Nach ihrer Wiederansiedlung und dem Wiederaufbau des durch die Hochdosis-Chemotherapie zerstörten Knochenmarks setzt nach ca. 10-18 Tagen die Blutbildung wieder ein. In dieser Zeitspanne treten nicht selten Infektionen auf, die mit Antibiotika behandelt werden müssen, aber in der Regel gut beherrscht werden können. Im Durchschnitt dauert der Klinikaufenthalt für die Hochdosis-Chemotherapie und die autologe Stammzelltransplantation etwa drei Wochen.

Erst zwei bis vier Monate nach Beginn des ersten kann ein zweiter Hochdosistherapiezyklus gegeben werden, der prinzipiell identisch abläuft. Die gesamte Zeitdauer dieser »Primärtherapie«, welche die Induktionsbehandlung, die Stammzellmobilisierung, die Hochdosis-Chemotherapie und die autologe Stammzelltransplantation erfasst, beträgt also in etwa acht bis neun Monate. Je nachdem, ob der Patient im Rahmen einer klinischen Studie behandelt wird, schließt sich ggf. noch eine »Konsolidierungstherapie« (i.d.R. eine intensivere Chemotherapie) an. Eine »Erhaltungstherapie« mit Lenalidomid ist zugelassen und wird für viele Patienten empfohlen. Sie wird langfristig bis zu einem etwaigen Krankheitsrückfall durchgeführt.

Allogene Blutstammzelltransplantation (allogene SZT) 

Das multiple Myelom ist selbst nach Hochdosis-Chemotherapie und autologer Stammzelltransplantation nicht heilbar, sondern lässt sich in seinem Verlauf nur abbremsen (allerdings oftmals längerfristig).

Eine Methode, mit der das multiple Myelom potentiell heilbar ist, ist die so genannte allogene Stammzelltransplantation, bei der die Blutstammzellen eines gesunden und immunologisch geeigneten Fremdspenders übertragen werden. Hier wird die Krankheitskontrolle nicht nur durch eine hohe Dosis zytotoxischer Substanzen (Hochdosis) erreicht, sondern es besteht zusätzlich eine immunologische Wirkung, die als »Graft-versus-Myeloma-Effekt« (GvM) bezeichnet wird. Das bedeutet, dass sich das übertragene Immunsystem des Spenders gegen die Myelomzellen des Patienten richtet und diese bekämpft. Problematisch ist dieser Therapieansatz insofern, da sich häufiger auch eine unerwünschte »Graft-versus-Host-Erkrankung« (GvHD) entwickelt, bei der sich das Spender-Immunsystem gegen gesunde Organe des Patienten wendet und zu schweren, häufig lebensbedrohlichen Krankheitsbildern führt.

Die Ansprechraten nach der allogenen Stammzelltransplantation liegen abhängig vom Krankheitsverlauf bei 30–75 Prozent. Wegen ihrer Gefahren wird die allogene Stammzelltransplantation in der Regel aber nicht als Primärtherapie eingesetzt, sondern erst, wenn es nach ein- oder mehrfach durchgeführter autologer Stammzelltransplantation zu einem Krankheitsrückfall gekommen ist.

Neue Substanzen der ersten Generation: Lenalidomid und Bortezomib 

Mittlerweile ist die Gabe der sogenannten »neueren Substanzen« - Lenalidomid und Bortezomib - in der Primärtherapie weitgehend etabliert, auch wenn diese erst teilweise für das Multiple Myelom zugelassen sind. Da inzwischen eine Reihe weiterer Präparate zugelassen wurden und weitere entwickelt werden, kann man auch von den „neuen Substanzen der ersten Generation“ sprechen. Thalidomid wird kaum noch eingesetzt.

Dreifachkombinationen, die eine (oder zwei) neue Substanzen zusammen mit Dexamethason und teilweise einem Chemotherapeutikum enthalten, sind noch wirksamer als Zweifachkombinationen. Typische Vertreter sind Bortezomib plus Dexamethason plus Cyclophosphamid (VCD) oder Adriamycin (PAD) oder Thalidomid (VTD; aufgrund hoher Raten von Polyneuropathien kaum noch verbreitet) oder Lenalidomid (VRD). Ob die Hinzunahme sogar einer vierten Substanz einen weiteren Vorteil bringt, ist Gegenstand der aktuell laufenden, teils noch nicht ausgewerteten Studien.

Mehr als dreißig Jahre lang waren Melphalan und Prednison (MP) die Standardtherapie für “ältere” (über ca. 70 Jahre) oder jüngere Myelompatienten mit ausgeprägten Begleiterkrankungen. Ein Meilenstein war daher die Einführung der Dreifachkombination Thalidomid, Melphalan und Prednison (MPT), mit der sich die Therapieergebnisse signifikant verbesserten. Eine vergleichende Studie zeigte dann allerdings, dass eine „kontinuierliche“, d.h., nicht auf eine feste Zykluszahl ausgelegte Kombination aus Lenalidomid und Dexamethason (Rd) deutlich wirksamer und besser verträglich ist. MPT wird daher kaum noch eingesetzt.

Die Kombination aus MP und dem ersten Proteasomhemmer Bortezomib (MPV) zeigte eine beeindruckende Wirksamkeit und führte im Vergleich mit MP zu einer deutlichen Prognoseverbesserung der betroffenen Patienten. Vor kurzem wurde für eine Erweiterung dieser Kombination um den Antikörper Daratumumab eine nochmalige Verbesserung der Therapieergebnisse berichtet. Diese Vierfachkombination ist zwischenzeitlich auch zugelassen, damit auch die erste Erhaltungstherapie (mit dem Antikörper Daratumumab) für Patienten ohne Hochdosistherapie.

Zweite Generation der neuen Substanzen

Die nächste Generation der „neuen Substanzen“ ist aktuell im Wesentlichen im Rahmen von Therapiestudien zugänglich. Vor kurzem wurde aber bereits ein Neuzugang unter den zugelassenen Substanzen verzeichnet: Die  immunomodulatorische Substanz Pomalidomid (mit Lenalidomid und Thalidomid strukturell verwandt) ist mittlerweise auch von der europäischen Behörde zugelassen worden, während sie in den USA schon seit Frühjahr 2013 verfügbar ist. Sie wurde explizit für die problematische Situation nach Lenalidomid- und Bortezomibversagen entwickelt. Carfilzomib, ein (irreversibler) Proteasomhemmer der nächsten Generation, wurde von der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA bereits 2012 und von der europäischen Agentur, der EMA, 2015 zugelassen. Das Präparat besitzt auch bei intensiv vorbehandelten Patienten noch eine signifikante Wirksamkeit, wobei insbesondere die Neurotoxizität geringer ausfällt als bei Bortezomib. Zugelassen sind die Zweifachkombination mit Dexamethason und die Dreifachkombination Carfilzomib/Lenalidomid/Dexamethason. Ein oraler Proteasomhemmer, Ixazomib, der sich neben des Einnahmekomforts (nicht subkutan oder intravenös) durch ein günstiges Nebenwirkungsspektrum auszeichnet, steht in der Dreifachkombination mit Lenalidomid/Dexamethason zur Verfügung.

Immuntherapeutische Verfahren

Einen Meilenstein stellte der Beginn der Ära der Immuntherapie beim Myelom mit der Zulassung der beiden monoklonalen Antikörper Elotuzumab (gerichtet gegen das Oberflächenantigen CD319/SLAMF-7) und Daratumumab (gerichtet gegen das Oberflächenantigen CD38) dar. Elotuzumab ist in Europa in der Kombination mit Lenalidomid und in den USA mit Lenalidomid und seit Kurzem auch in Kombination mit Pomalidomid zugelassen für die Behandlung des Rückfalls.

Daratumumab steht für die Behandlung des Rückfalls als Einzelsubstanz, oder in Kombination mit Bortezomib/Dexamethason und Lenalidomid/Dexamethason und in der Erstlinientherapie (s.o.) mit MPV zur Verfügung.

Eine große Vielfalt weiterer, immuntherapeutischer Ansätze befindet sich in unterschiedlichen Phasen der klinischen Entwicklung. Neben unterschiedlichen Antikörper“formaten“, die sich in ihrem molekularen Aufbau unterscheiden, sind es vor allem die CAR-T-Zellen, auf denen große Hoffnungen ruhen.

Als Zielstruktur der unterschiedlichen immuntherapeutischen Ansätze zeichnet sich das Molekül BCMA, welches kräftig und relativ spezifisch auf der Oberfläche von Plasmazellen vorhanden ist, als erfolgversprechend ab.

Nebenwirkungen & Spätfolgen

Im Lesemodus anzeigen

Die Nebenwirkungen der Chemotherapie entstehen dadurch, dass die den Tumor angreifenden Substanzen auch Auswirkungen auf die gesunden Körpergewebe haben. Übelkeit und Erbrechen spielen bei den heutzutage eingesetzten Begleitmedikamenten praktisch keine Rolle mehr. Selbst die Hochdosis-Chemotherapie wird diesbezüglich in der Regel gut vertragen.

In den Tagen nach Beendigung der Chemotherapie kommt es fast bei allen durchgeführten Therapien zu einer Verschlechterung des Blutbildes; insbesondere die Verringerung der weißen Blutkörperchen und die damit verbundene Infektgefahr sowie eine mehr oder weniger deutlich ausgeprägte Blutarmut (Anämie) beeinträchtigen den Patienten unter Umständen. Bei Infektgefahr sind besondere Vorsichtsmaßnahmen einzuhalten, z.B. das Tragen eines Mundschutzes, der Verzicht auf nicht gegarte Speisen sowie die vorbeugende Einnahme von Antibiotika). Abhängig von ihrer Ausprägung schränkt die Anämie die körperliche Leistungsfähigkeit des Patienten ein.

Weiterhin tritt bei allen intensiveren Therapien (Chemotherapie zur Stammzellmobilisierung und Hochdosis-Chemotherapie) Haarausfall auf. Eine Entzündung der Mundschleimhaut betrifft vor allem die Patienten, die eine Hochdosis-Chemotherapie mit Melphalan durchlaufen. Sie klingt innerhalb weniger Tage nach Erholung der Blutbildung wieder komplett ab. Ebenso sind Blutbildveränderungen und Haarausfall komplett rückbildungsfähig.

Spätfolgen einer Hochdosis-Chemotherapie können Blutbildungsstörungen sein. Bei jungen Patienten kann die Fähigkeit, Kinder zu zeugen bzw. zu gebären, verloren gehen.

In letzter Zeit wurde zunehmend auf eine Spätkomplikation der Langzeittherapie mit Aminobisphosphonaten aufmerksam gemacht: die Kieferosteonekrose. Dabei handelt es sich um ein Absterben von Knochensubstanz, die durch eine verminderte Blutzufuhr zum Knochen ausgelöst wird. Inzwischen wurden erste, größere Studien dazu veröffentlicht: Die Häufigkeit des Auftretens einer Kieferosteonekrose liegt nach 12 Monaten Therapie bei einem Prozent und steigt nach vier Jahren auf bis zu 13% an. Als Risikofaktoren wurden Zahnprothesen, Zahnextraktionen, schlechte Mundhygiene und Eingriffe am Zahnhalteapparat identifiziert. Ebenfalls ist gut belegt, dass das wirksamste Aminobisphosphonat Zoledronat mit einer höheren Rate an Kieferosteonekrosen einhergeht als z.B. Pamidronat.

Nachsorge

Im Lesemodus anzeigen

Die Nachsorge dient dazu, regelmäßig den Remissionsstatus zu überprüfen und Krankheitsrückfälle frühzeitig zu erkennen. Dazu muss nach Abschluss der Behandlung in bestimmten Abständen eine Bestandsaufnahme der möglicherweise von der Erkrankung betroffenen Organsysteme (Knochenmark, Skelett, Niere, Blutbild) erfolgen. Fragen nach der körperlichen Befindlichkeit (Anamnese), eine körperliche Untersuchung, Blut- und Urinuntersuchungen sowie apparative Untersuchungen werden dabei in veränderlichem Umfang durchgeführt. Darüber hinaus sollen durch die Nachsorge auch die während der Therapie aufgetretenen und eventuell noch anhaltenden Komplikationen beobachtet bzw. behandelt werden.

Nach Transplantationsverfahren sind häufigere Nachsorgen nötig als nach einer konventionellen Chemotherapie. Insbesondere nach einer allogenen Stammzelltransplantation muss anfangs häufig ein Besuch im Transplantationszentrum stattfinden. Die Kontrolle und die genaue Einstellung der Medikamenteneinnahme ist hier entscheidend für einen langfristigen Therapieerfolg.

Neuerdings sind sehr sensitive Verfahren der Bildgebung (MRT-Untersuchung mit spezieller Analyse), PET-CT verstärkt Gegenstand der Forschung. Eine Anwendung in der klinischen Routine ist noch nicht etabliert.

Wird ein Patient im Rahmen einer klinischen Studie behandelt, dann richtet sich die Häufigkeit der Besuche beim behandelnden Arzt nach dem Studienprotokoll. In der Regel werden alle Studienpatienten nach Abschluss der Behandlung vierteljährlich am Studienzentrum untersucht. Insofern ist die Teilnahme an einer Studie immer auch mit einer engmaschigen Betreuung verbunden, selbst wenn ein Patient bei einer so genannten randomisierten Studie dem Kontrollarm zugeteilt wird. Durch die Teilnahme an einer Studie ist also in jedem Fall gewährleistet, dass ein neuerlicher Krankheitsausbruch rasch entdeckt wird und entsprechend behandelt werden kann.

Multiple Myelom-Studiengruppen im KML

Ausblick

Im Lesemodus anzeigen

Welches Behandlungsergebnis ist zu erwarten?

Nach einer erfolgreich durchgeführten chemotherapeutischen Behandlung kommt es zu einer Rückbildung der Myelomerkrankung (so genannte Remission). Diese kann unvollständig sein (partielle oder Teilremission) oder zu einem fast vollständigen Verschwinden der Erkrankung führen (sehr gute partielle Remission, Beinahe-Komplettremission oder Komplettremission). Nach Durchführung einer (Doppel)Hochdosis-Chemotherapie und autologen Stammzelltransplantation werden z.T. mehrjährige Langzeitremissionen beobachtet. Nach konventioneller Chemotherapie sind die Remissionsphasen kürzer.

Literatur

Im Lesemodus anzeigen

Perrot A, Corre J, Avet-Loiseau H et al. Risk Stratification and Targets in Multiple Myeloma: From Genomics to the Bedside. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2018 May 23;(38):675-680.

Fouquet G, Gay F, Boyle E, et al., Treatment of Newly Diagnosed Elderly Multiple Myeloma. Cancer Treat Res. 2016;169:123-143. R

Laubach J, Garderet L, Mahindra A, et al., Management of relapsed multiple myeloma: recommendations of the International Myeloma Working Group. Leukemia. 2016 May;30(5):1005-17.

Baertsch MA, Goldschmidt H. [Multiple myeloma : What has been confirmed in therapy?] nternist (Berl). 2017 Dec;58(12):1250-1257. Übersicht auf Deutsch

Gerecke C, Fuhrmann S, Strifler S,  et al. The Diagnosis and Treatment of Multiple Myeloma. Dtsch Arztebl Int. 2016 Jul 11;113(27-28):470-6. Übersicht auf Deutsch.

Knop S, Einsele H. Plasmazellstörungen und Multiples Myelom. In: Classen, Diehl, Kochsiek, Böhm, Hallek, Schmiegel (Hrsg). Innere Medizin. 6. Auflage. Urban und Vogel Verlag. München 2009.