Im Vergleich zu anderen Tumorerkrankungen ist das multiple Myelom eine seltene Krebserkrankung. Von den bösartigen Krankheiten des blutbildenden Systems und des Lymphsystems ist es jedoch die zweithäufigste. In der westlichen Welt werden pro Jahr etwa sieben Neuerkrankungen pro 100.000 Einwohner und Jahr gezählt. Seit den 70er Jahren des 20. Jahrhunderts wurde eine Zunahme an Erkrankungen beobachtet. Erst seit wenigen Jahren scheint die Rate der Neuerkrankungen nicht weiter anzusteigen, vielleicht sogar wieder leicht zurückzugehen.
Das multiple Myelom ist eine Erkrankung des höheren und hohen Lebensalters. Das mittlere Alter bei Diagnosestellung liegt bei 69 Jahren; nur ca. zwei Prozent der Erkrankten sind jünger als 45 Jahre. Männer sind etwas häufiger betroffen als Frauen.
Der Auslöser für die Erkrankung ist nicht bekannt. Menschen mit afrikanischer Abstammung, welche in den USA leben, haben ein höheres Risiko, ein multiples Myelom zu entwickeln. Weitere Risikofaktoren für die Entstehung sind der Kontakt mit Insektiziden, Phenoxyherbiziden, Benzol, Schwermetallen und Asbest. Menschen, die ionisierender Strahlung ausgesetzt waren, haben ebenfalls ein erhöhtes Erkrankungsrisiko.
Das Vorliegen einer sogenannten »monoklonalen Gammopathie unklarer Signifikanz« (MGUS) ist ebenfalls ein Risikofaktor für die spätere Entstehung eines multiplen Myeloms, da Patienten mit MGUS mit einer Wahrscheinlichkeit von einem Prozent pro Jahr an einem multiplen Myelom erkranken. Bei der MGUS bilden die Plasmazellen wie beim multiplen Myelom vermehrt Antikörper. Im Gegensatz zum multiplen Myelom führt die MGUS aber weder zu Blutarmut, zu Knochenzerstörungen noch zur Störung der Nierenfunktion.