Müdigkeit und Leistungsschwäche sind die häufigsten Krankheitszeichen beim Morbus Waldenström (70 Prozent der Patienten). Sie werden dadurch verursacht, dass die Lymphomzellen die normale Blutbildung im Knochenmark unterdrücken und es in Folge zu einer Verdrängung insbesondere der roten Blutzellen (= Erythrozyten) kommen kann. Der Mangel an weißen Blutzellen (= Leukozyten) führt zu häufigeren Infekten (30 Prozent der Patienten). Durch den Mangel an Blutplättchen (= Thrombozyten) kommt es selten auch zu Blutungsneigung mit Blutergüssen und flohstichartigen Einblutungen an der Haut (10 Prozent der Patienten).
Einige Patienten haben sogenannte B-Symptome wie Fieber (über 38,5 Grad Celsius) ohne erkennbare Ursache, eine Gewichtabnahme von mehr als 10 Prozent des Körpergewichtes innerhalb von sechs Monaten oder nächtliches Schwitzen, typischerweise zwischen zwei und fünf Uhr morgens.
Ein Teil der Patienten bemerkt schmerzlose Vergrößerungen von Lymphknoten, Leber oder Milz. Die zuvor genannten Symptome sind alle durch das Lymphom selbst bedingt. Ein weiteres Kennzeichen des Morbus Waldenström ist zudem die Produktion „falscher“ Antikörper. Bei einem Teil der Patienten werden große Mengen dieser Antikörper produziert und führen zu einer Verdickung des Blutes, die in der Fachsprache auch Hyperviskositätssyndrom genannt wird. Typische Krankheitszeichen dafür sind Schwindel, Kopfschmerzen, Seh- oder auch Hörstörungen. Die „falschen“ Antikörper können sich auch gegen die eigenen Nerven richten und Nervenschmerzen verursachen oder körpereigene Gerinnungsfaktoren blockieren und damit die Blutungsneigung fördern.