Die Notwendigkeit oder der Zeitpunkt einer Therapie hängen in erster Linie davon ab, ob Krankheitszeichen vorliegen oder nicht. Bei Patienten, die keine Krankheitssymptome zeigen (= asymptomatischer Verlauf), ist oftmals keine Therapie notwendig. Diese Patienten sollten allerdings durch regelmäßige Kontrolluntersuchungen unter engmaschiger Beobachtung bleiben, damit ggf. rechtzeitig eine Therapie eingeleitet werden kann. Diese Art der „Nicht“-Behandlung wird unter Ärzten auch als „Watch & Wait“-Strategie bezeichnet (engl.: watch = beobachten; wait = abwarten).

Bei Patienten mit Symptomen (z.B. Leistungsschwäche, häufigere Infekte) oder bei denen sich nach und nach Symptome einstellen, sollte eine Therapie eingeleitet werden. Ein weiterer Grund für den Beginn einer Therapie sind Veränderungen des Blutbildes, zum Beispiel eine Blutarmut (= Anämie). Außerhalb von klinischen Studien erhalten therapiebedürftige Patienten als Therapiestandard eine Immunchemotherapie. Dabei handelt es sich um eine Kombination aus einer Chemotherapie (z.B. Bendamustin oder Cyclophosphamid und Dexamethason) und dem monoklonalen Antikörper Rituximab, der sich an die Oberfläche von Lymphomzellen heftet und dadurch zellzerstörend wirkt. Weitere wirksame Therapien sind Rituximab in Kombination mit dem Proteasom-Inhibitor Bortezomib. Dieser Wirkstoff hemmt den Eiweißabbau in den Lymphomzellen und stört damit ihr Überleben. Bei Patienten, die nicht für eine Chemotherapie geeignet sind, ist Ibrutinib, der ein Wachstumsprotein (BTK) in der Lymphomzelle blockiert, ein hochwirksames Medikament. Es wird als Tablette verabreicht und wird bei Wirksamkeit und guter Verträglichkeit als Dauertherapie verabreicht.

Bei Patienten, die nach einer Behandlung einen Rückfall erleiden (= Rezidiv), kann die zuvor gewählte Therapie wiederholt werden, wenn der Rückfall erst nach mehr als einem Jahr auftritt. Eine weitere Option ist das Medikament Ibrutinib, das insbesondere bei frühen Rückfällen eine sehr gute Therapieoption darstellt. 

Bei jüngeren, fitten Patienten mit eher raschem Rückfall ist die Hochdosis-Chemotherapie mit Sammlung und Rückgabe eigener Stammzellen (= autologe Stammzelltransplantation) ein weiteres Verfahren, um die Krankheit zurückzudrängen. Die allogene Transplantation, bei der dem Patienten Stammzellen von gesunden Fremd- oder Familienspendern übertragen werden, wird nur in Ausnahmefällen bei jüngeren Patienten mit klinisch aggressivem Verlauf in Betracht gezogen, da die Behandlung hohe Risiken und Nebenwirkungen aufweist.

Welches der möglichen Therapieschemata angewendet wird, hängt unter anderem von möglichen Begleiterkrankungen, dem Alter und dem körperlichen Allgemeinzustand des einzelnen Patienten ab und muss in jedem Fall individuell entschieden werden. Leiden Patienten aufgrund der vielen „falschen“ Antikörper im Blut unter den Folgen eines Hyperviskositätssyndroms (= Blutverdickung), kann vor der Einleitung einer Immunchemotherapie eine Plasmapherese durchgeführt werden. Bei diesem Verfahren wird der flüssige Bestandteil des Blutes (= Blutplasma) mit Hilfe eines Plasmapheresegerätes ausgetauscht, wodurch auch der hohe Antikörperspiegel im Blut gesenkt wird.

Aufgrund der Seltenheit des Morbus Waldenström sollten Patienten, wann immer möglich, im Rahmen klinischer Studien behandelt werden. Die German Lymphoma Alliance e.V. (GLA) bietet für die Erkrankung eine Reihe von klinischen Studien im Kooperation mit dem Europäischen Konsortium für den Morbus Waldenström (ECWM)