Die CLL kann sich bei den Betroffenen sehr unterschiedlich zeigen. Etwa ein Viertel aller Patienten hat zum Zeitpunkt der Diagnosestellung keinerlei Beschwerden.
Häufigstes Symptom sind schmerzlose Schwellungen der Lymphknoten in der Hals-, Schlüsselbein-, Achsel- oder Leistenregion.
Wenn Vergrößerungen der Lymphknoten in der Brust- oder Bauchhöhle vorliegen und sehr ausgeprägt sind, kann dies zu unspezifischen Beschwerden wie trockenem Reizhusten, Luftnot, Druckgefühl, veränderten Stuhlgewohnheiten oder Schmerzen führen.
Auch die mit der Erkrankung oft einhergehende Vergrößerung der Milz oder der Leber (ca. 50% der Fälle) kann zu Druckgefühlen oder Schmerzen führen.

Wenn die CLL weiter fortgeschritten ist, leiden die Betroffenen häufiger an sogenannten B-Symptomen. Dazu zählen Fieber über 38 Grad Celsius (ohne gleichzeitigen Infekt), starker Nachtschweiß und ungewollter
Gewichtsverlust von mehr als 10% des ursprünglichen Körpergewichts innerhalb der letzten 6 Monate. Hinzu kommt oft eine verminderte Leistungsfähigkeit, Müdigkeit und Schwäche. Da bei der CLL die Immunabwehr gestört ist, kann auch eine vermehrte Anfälligkeit für Infekte ein Zeichen der Erkrankung sein. Der vom Patient aufgesuchte Arzt wird eventuell auch Veränderungen bei der Untersuchung des Blutbildes ( Leukozyten und Lymphozyten erhöht, Erythrozyten bzw. Hämoglobin und Blutplättchen vermindert, Erhöhung des LDH-Spiegels und der Harnsäure, Mangel an Antikörpern) feststellen.