Nierenfunktionsstörungen sind gefürchtete Nebenwirkungen einer MTX-haltigen Therapie. Daher sollten während einer MTX-Therapie alle Medikamente, die zusätzlich die Nieren schädigen könnten, vorübergehend abgesetzt werden. Außerdem sollte den Patienten über die Vene Flüssigkeit zugeführt werden (intensive Hydratation) und der pH-Wert des Urins vom sauren in einen alkalischen Bereich überführt werden (Urinalkalisierung). Weitere regelmäßig auftretende und klinisch relevante Toxizitäten sind neben der Entzündung von Schleimhäuten und möglichen Schädigungen von Leber und Magen-Darm vor allem infektiöse Komplikationen. Der Infektionsprophylaxe kommt daher eine bedeutende Rolle zu.

Die Leukenzephalopathie als verzögert auftretende Neurotoxizität ist eine sehr gefürchtete Langzeitkomplikation der Behandlung von Patienten mit PZNSL - insbesondere nach einer Ganzhirnbestrahlung - und hat signifikanten Einfluss auf die Lebensqualität und die kognitive Leistungsfähigkeit. Das Risiko, eine Leukenzephalopathie zu entwickeln, steigt mit zunehmendem Alter an.